制剂中原料药晶型定性分析

展源 0 2023-02-03

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原研制剂，仿制制剂和仿制原料药的晶型定性分析，确认三者原料药晶型是否一致的评价工作，对企业来说至关重要。

众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。

“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD图逐一比对，进行归属。当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。

对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验：

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若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况：

在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：

依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。

由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。

在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。

在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。

对于辅料，有以下几点需要关注：

首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。

经过大量案例的实践，晶云总结出了常见辅料存在多晶型现象的信息列表：

其次，我们需要考量辅料本身晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿、和压力的影响因素试验研究辅料的晶型稳定性也显得尤为重要[1]。

例如：

①高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；

②高湿条件下：羧甲基淀粉钠具有明显吸湿性，晶型发生变化；

③压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22º左右出现明显变化。

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若制剂样品未能检出明显的原料药的衍射峰，可分为三种情况：

情况一

原料药为晶体，但载药量过低，低于仪器检出限，那么针对原研制剂中原料药晶型定性就很有挑战了。但对于仿制制剂中原料药晶型定性分析，可采用提高原料药载药量重复制剂工艺的方式，验证原料药的晶型在制剂工艺过程中未发生转晶。

情况二

原料药为晶体，但在制剂工艺过程中发生转晶，转变为无定形。那么需要确定制剂中原料药目标晶型的检出限，若仿制制剂的原料药载药量高于检出限，且测试中未观察到原料药晶体的衍射峰，则说明晶体原料药发生转晶，需要对制剂工艺进行优化。

情况三

原料药为无定形。那么从制剂质量控制角度出发，可以采用确定原料药各晶型的检出限的方法，对无定形原料药在制剂工艺过程中的转晶风险进行控制。

参考文献

[1] 吕扬.杜冠华.晶型药物[M].北京：人民卫生出版社 2009:200-228

内容来源：晶云药物

责任编辑：展源

审　　核：何发