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JEV | 中山大学施松涛/毛学理发现凋亡囊泡是修复DNA损伤和抑制细胞过早衰老所必需的

展源 2024-04-12

众所周知，DNA损伤可引起细胞凋亡。然而，细胞凋亡及其代谢物是否有助于DNA修复在很大程度上是未知的。

2024年4月5日，中山大学施松涛及毛学理共同通讯在Journal of Extracellular Vesicles 在线发表题为“Apoptotic vesicles are required to repair DNA damage and suppress premature cellular senescence”的研究论文，该研究表明凋亡囊泡是修复DNA损伤和抑制细胞过早衰老所必需的。 该研究发现凋亡缺陷的 Fas^mut 和 Bim^−/− 小鼠表现出明显的DNA损伤和细胞过早衰老，同时16000 g凋亡囊泡(apoVs)数量显著减少。静脉输注间充质基质细胞(MSC)衍生的16000 g apoVs可挽救 Fas^mut 和 Bim^−/− 小鼠的DNA损伤和过早衰老。此外，与野生型小鼠相比，亚致死剂量的辐射暴露导致 Fas^mut 小鼠更严重的DNA损伤、存活率降低和体重减轻，这些可通过输注MSC-apoVs恢复。

在机制上，细胞凋亡可以将多个核DNA修复酶，如全长PARP1，组装成16000 g的apoVs。这些DNA修复成分通过16000 g apoVs直接转移到受体细胞，导致DNA损伤的修复和衰老细胞的消除。最后，还发现胚胎干细胞衍生的16000 g apoVs由于含有高水平的核DNA修复酶而具有优越的DNA修复能力，可以拯救致死剂量辐照小鼠。该研究揭示了16000 g载脂蛋白在保护组织免受DNA损伤中的作用，并展示了使用干细胞来源的载脂蛋白改善辐照诱导的DNA损伤的策略。

细胞凋亡是一个高度保守的过程，在日常生活中发生在生理和病理条件下。 每天有数十亿细胞经历凋亡，产生大量凋亡囊泡(apoVs)，这对于维持器官和身体的稳态至关重要。ApoVs是细胞凋亡过程中释放的一种特殊类型的细胞外囊泡(EVs)，包括直径为1 ~ 5 μm的凋亡小体、0.1 ~ 1 μm的凋亡微囊泡和直径小于150 nm的凋亡外泌体，它们携带遗传自亲本细胞的蛋白质、核酸、脂质和其他分子。在细胞凋亡过程中，大量的核相关成分，包括蛋白质和核酸，被包装成载脂蛋白，使它们与生理释放的EVs区别开来。这些遗传核物质在ApoVs中的作用尚未完全阐明。

细胞凋亡产生含有大量DNA修复相关蛋白的载脂蛋白复合体（图源自Journal of Extracellular Vesicles ）

DNA损伤在人体中经常发生，由各种因素引起，如紫外线辐射、X射线、γ射线、化学剂和活性氧(ROS)。DNA损伤的积累可导致衰老和癌症。众所周知，细胞具有复杂的DNA修复系统来处理DNA损伤，但凋亡代谢是否参与DNA修复尚不清楚。辐射损伤被认为是一种重要的临床疾病，必须在战争中甚至在日常生活中加以预防，这是一项挑战，预计在未来将日益重要。然而，世界卫生组织(世卫组织)在2023年提供的《放射性和核紧急情况关键药物清单》不包括任何专门用于促进DNA损伤修复的药物。因此，迫切需要开发实用的治疗方法来修复DNA损伤。

该研究发现凋亡缺陷诱导的小鼠模型中apoVs的减少由于DNA损伤加速导致多器官细胞过早衰老。全身输注apoVs可挽救凋亡缺陷引起的过早衰老和DNA损伤，提示凋亡代谢参与DNA修复。这一发现首次揭示了核相关蛋白在apoVs中的DNA修复作用，并突出了其在治疗辐射诱导疾病方面的潜在治疗作用，并发现了具有显著丰富的DDR-apoV复合物的ESC-apoVs，可以有效治疗严重的辐射损伤。

原文链接：

https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12428

内容来源：Bioon细胞

责任编辑：展源

审　　核：何发

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