广州健康院合作开发针对骨退化相关疾病治疗的靶向PRC1.1复合物的小分子抑制剂

展源 2025-05-16

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院联合天津医科大学发现了一种靶向PRC1.1复合物的小分子抑制剂，该小分子通过靶向抑制PRC1.1激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进骨形成。相关成果以Targeted disruption of PRC1.1 complex enhances bone remodeling为题，在线发表于Nature Communications期刊。

多梳蛋白抑制复合物1（Polycomb repressive complex 1，PRC1）通过催化组蛋白H2A在K119位点的单泛素化（H2AK119ub），调控染色质结构并影响基因转录，与癌症等疾病的发生密切相关。PRC1.1是一种非典型的PRC1复合物，由RING1B/PCGF1核心二聚体（具有E3泛素连接酶活性）以及KDM2B和BCOR等附属亚基组成。其中，KDM2B能够将PRC1.1招募至CpG岛，而BCOR与PCGF1的相互作用在这一招募过程中起着关键作用。

研究人员发现PRC1.1功能的增强与衰老小鼠的成骨缺陷有关。进一步研究发现，KDM2B的失活显著促进骨重塑。这一效应源于KDM2B的失活下调了PRC1.1催化的H2AK19ub1修饰水平，从而激活了Wnt/β-catenin信号通路。随后，研究人员利用计算机辅助药物设计技术，成功发现了小分子化合物iBP （inhibitor of BCOR and PCGF1）能有效抑制BCOR和PCGF1的相互作用，从而抑制PRC1.1的组装和活性。并且，化合物iBP可以促进小鼠骨形成，为骨退化相关疾病提供了一种有前景的表观遗传治疗方法。