山东大学发现，膳食摄入的槲皮素通过肠道菌群，生成代谢产物来增强抗肿瘤免疫

展源 2025-10-31

槲皮素，一种膳食黄酮醇，显示了预防癌症的前景，尽管它对肿瘤微环境中免疫区室的影响尚未完全了解。

2025年10月24日，山东大学李石洋、袁得天共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为“Quercetin-derived microbial metabolite DOPAC potentiates CD8+ T cell anti-tumor immunity via NRF2-mediated mitophagy”的研究论文，该研究确定槲皮素的微生物代谢产物3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)是其以CD8⁺ T细胞依赖性方式发挥抗肿瘤作用的关键介质。

从机制上讲，DOPAC直接结合Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1 (KEAP1)，破坏其与核因子红系2相关因子2 (NRF2)的相互作用，并阻止KEAP1介导的CD8⁺ T细胞中NRF2的降解。NRF2转录水平升高可增强B细胞淋巴瘤2相互作用蛋白3的表达，促进丝裂吞噬和线粒体功能，从而提高肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞的适应性。此外，DOPAC与免疫检查点阻断协同抑制肿瘤生长。该发现强调了饮食营养素的微生物代谢物在调节抗肿瘤免疫反应中的作用，将DOPAC定位为癌症免疫疗法的有前途的候选物。

癌症治疗主要依赖于合成化学物质，尽管免疫检查点(ICB)抑制剂提供了新的治疗选择。从天然来源(如饮食营养物)中识别抗肿瘤药物仍然是癌症研究的一个关键目标。槲皮素是一种富含于水果和蔬菜中的黄酮醇，已显示出通过抑制转移、血管生成和细胞增殖来预防和治疗癌症的前景。但是，槲皮素在体内的确切机制，特别是其与肿瘤微环境(TME)的相互作用，还没有得到很好的了解。这种知识差距对天然化合物的临床应用提出了共同的挑战。

TME是一个高度复杂的生态系统，涉及各种免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞(DCs)、自然杀伤(NK)细胞、T和B细胞，以及内皮细胞和基质细胞等非免疫细胞。肿瘤细胞和这些非肿瘤细胞亚群之间的相互作用决定了肿瘤的进展。在免疫细胞中，CD8⁺ T细胞已被广泛研究，并被认为是抗肿瘤反应的关键贡献者。然而，TME 通常代表营养有限的环境，快速增殖的癌细胞在资源上与CD8⁺T细胞竞争，从而带来代谢挑战，削弱其抗肿瘤活性。因此，有效的癌症治疗需要重新编程CD8⁺ T细胞代谢的策略，克服代谢功能障碍并增强其抗肿瘤功效。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

线粒体是细胞中必不可少的代谢枢纽，其适应性受到动态过程(包括生物发生、分裂、融合和有丝分裂吞噬)的精细调节。在CD8⁺ T细胞中，线粒体是其抗肿瘤功能的关键调节者。肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中线粒体动力学的破坏会导致衰竭和抗肿瘤活性的降低。CD8⁺T细胞迁移到肿瘤中取决于葡萄糖和谷氨酰胺的线粒体氧化，受损的线粒体底物利用会降低其抗肿瘤能力。值得注意的是，烟酰胺核苷可改善CD8⁺ T细胞中的线粒体适应性，增强其对抗PD-1治疗的反应性。此外，在肿瘤内CD8⁺ T细胞中观察到丝裂吞噬作用减少以及随之而来的功能障碍。因此，改善肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中的线粒体适应性代表了一种有前途的癌症治疗策略。

在这项研究中，研究人员发现用抗生素消除肠道微生物群破坏了膳食槲皮素的抗肿瘤作用。在槲皮素的微生物代谢产物中，3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)是CD8⁺ T细胞依赖性抗肿瘤活性的关键介质。DOPAC增强了TME内效应CD8⁺ T细胞的增殖和细胞毒性。从机理上讲，DOPAC与Kelch样ECH相关蛋白1 (KEAP1)结合，破坏其与核因子红系2相关因子2 (NRF2)的相互作用，并阻止KEAP1介导的NRF2降解。肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞中NRF2升高促进了BCL2相互作用蛋白3 (Bnip3)的转录，增强了Bnip3驱动的有丝分裂。这些效应改善了肿瘤内CD8⁺ T细胞的线粒体适应性，增强了它们的抗肿瘤功能。总的来说，这些发现强调了肠道微生物群在利用膳食槲皮素对抗肿瘤中的作用，表明肠道微生物来源的DOPAC是癌症治疗的有前途的候选物和ICB疗法的潜在增强剂。