广州中医药大学吴宝剑等发现，肠道生物钟通过维持谷氨酰胺稳态形成睡眠-觉醒周期

展源 2025-11-19

肠道时钟在传递进食信号和产生昼夜节律事件中发挥作用，但这种时钟系统如何对与睡眠-觉醒调节相关的稳态过程进行计时尚不清楚。

2025年11月17日，广州中医药大学吴宝剑、Chen Min共同通讯在Cell Metabolism（IF=30.9）在线发表题为“Integrative analysis of single-neuron projectomes links connectome, transcriptome, and function in the mouse cortex”的研究论文，该研究表明肠道生物钟通过维持谷氨酰胺稳态形成睡眠-觉醒周期。

该研究对肠上皮细胞(IECs)生物钟的功能解剖表明，昼夜睡眠-觉醒周期的维持需要生物钟的完整性。在IECs中，BMAL1产生昼夜节律性SLC6A19表达，促进活跃期谷氨酰胺的肠道吸收，这增强了下丘脑核中的谷氨酸能神经元活动，并有助于增加觉醒和减少睡眠。谷氨酰胺稳态参与睡眠-觉醒调节在静息期也很明显，因为由REV-ERBα的IEC缺乏引起的静息期谷氨酰胺升高与以睡眠减少为特征的睡眠异常有因果联系。总的来说，肠道时钟通过暂时门控谷氨酰胺稳态来形成昼夜睡眠周期，并作为促进睡眠节律和管理睡眠障碍的潜在目标。

生物钟是一种内部计时系统，它使几乎所有的生物都能在地球上生存。生物钟的消融对动物有害，其中断会导致健康状况不佳。生物钟的主要作用是在生理和行为中产生昼夜节律，使这些节律与外部太阳时或日常环境变化同步，并优化各种身体功能。在分子水平上，昼夜节律的产生在很大程度上依赖于自我维持的转录-翻译反馈回路。在哺乳动物中，时钟元件BMAL1、clock、PER和CRY构成了主反馈回路。其中前两者形成异二聚体，并驱动后两者的转录和表达，后者反过来反馈抑制异二聚体的活性。位于大脑SCN中的中枢昼夜节律起搏器通过神经元和激素途径接收和响应光线，并协调几乎所有其他大脑区域和外周组织中存在的外周时钟。这些时钟相互配合，在大量基因和蛋白质中产生强健的节律，并将其振荡转化为生理功能和行为的日常节律，如代谢和睡眠-觉醒周期。

睡眠是动物界的一个基本现象，对精神和身体健康有很大的贡献。由于其重要功能，睡眠必须受到严格的调节。这种调节被认为是通过体内平衡和昼夜节律机制实现的。体内平衡调节跟踪睡眠需求，作为睡眠-觉醒历史的函数，而昼夜节律机制用于将睡眠巩固到适当的光-暗周期。SCN时钟通常被视为睡眠时间的唯一调节器。尽管潜在的机制仍然难以捉摸。这一观点受到了挑战，因为其他大脑区域(如TMN)的生物钟也显示出了作用。稳态和昼夜节律过程对睡眠-觉醒周期的独立贡献的概念应该更新，因为越来越多的证据表明它们在睡眠调节中存在广泛的串扰。SCN周围组织中的生物钟基因取决于睡眠-觉醒分布。另一方面，通过时钟基因的整体切除改变昼夜节律过程可以影响睡眠-觉醒平衡和慢波活动(SWA)。这突出了时钟系统在睡眠稳态中的潜在作用，以及其在门控睡眠定时中的经典功能。尽管取得了这一进展，但时钟系统如何调节睡眠仍不清楚。

机理模式图（图源自Cell Metabolism ）

肠道被视为“节律器官”，因为肠道上皮细胞(IECs)中的大部分基因根据一天中的时间振荡，许多肠道活动显示出强烈的每日变化。这些时间振荡由局部组织中的昼夜节律（称为“肠道钟”）指挥，推测由中央起搏器监督。因此毫不奇怪，肠道是受生物钟影响最大的器官之一，昼夜节律失调的个体出现肠道症状和疾病(如腹痛和肠易激综合征)的风险往往会增加。最近的研究确立了IEC时钟在外周时钟中的中心地位，并为肝脏时钟的食物夹带和节律性肝脏代谢需要IEC时钟提供了证据。这意味着肠道时钟在传递日间进食和代谢信号(作为时间线索)中的关键作用对身体的其他部分，支持肠道时钟在产生和调节昼夜节律事件和功能方面的作用超出了局部肠道组织的作用。

为了探索肠道时钟在与大脑神经元活动和睡眠行为的昼夜调节相关的代谢稳态中可能是必不可少的可能性，研究人员探究了小鼠IEC时钟缺乏对睡眠-觉醒周期的影响。有趣的是，该研究不仅揭示了肠道转运蛋白SLC6A19在循环中产生昼夜节律性谷氨酰胺中的作用，还证明了昼夜谷氨酰胺稳态在IEC时钟形成睡眠-觉醒周期中起关键作用。

文章来源：Bioon细胞

内容来源：Bioon细胞

责任编辑：展源

审　　核：何发

广州中医药大学吴宝剑等发现，肠道生物钟通过维持谷氨酰胺稳态形成睡眠-觉醒周期

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