中国是仿制药大国，但重复生产多，药品内在质量普遍与原研药差别较大，很多都是依靠价格无序竞争，企业发展遭遇困境。本文建议药品研发应从技术上找到与原研药的真正差距，通过工艺优化和科学的质量控制方法，从根本上提高仿制药的质量，提高企业的核心竞争力。

仿制药现状

现今我国药品市场，除具有专利保护的品种外，绝大多数制剂皆会有几十家、甚至上百家企业生产。进入国家药监局网站“数据查询”网页，共有18.65万个批准文号。如输入“卡托普利”，共有原料药批文18个、制剂批文371个；再如“尼群地平制剂”共有批文191个……

批准了如此众多的仿制药，与数年前官员腐败虽有直接牵连，但真正原因还是技术审评要求低、对关键环节缺失实质性的监管所致（如固体制剂的生物等效性试验）。在此背景下，大家也认识到：仿制药研发成本如此低廉、申报如此便利，门槛如此之低，于是蜂拥而上，便出现了一年批准一万多个仿制药的“疯狂”局面，这也直接导致了我国仿制药内在质量上与原研药相差甚远的现状，从医生与病人的反映来看，疗效上具有显著性差异的品种不在少数，且样品批次间差异较为显著。

出现了数目庞大的仿制药后，由于皆符合质量标准（如中国药典或国家药监局标准），便唯有以“价格论处”，这也是招标官员向“各方人士”交代的最好理由与最佳方式（实为无奈之举），以致现今市场上部分药品价格出现“白菜价”，各厂家为占领市场竞相压价。长此以往、药品质量可想而知。作为企业经营者、市场营销者，如何能从激烈的市场竞争中脱颖而出、独领风骚，值得深思与探求。本文想就此问题抛砖引玉、寄望能给读者点亮思想、带来启迪。

我们皆知，制药行业是高科技产业，但由于前几年国家制订的技术门槛过低，导致研发申报的轻松过关，使众多专业人才的技术优势无从体现。上市后唯一可以控制药品质量的就只有“药检所按照既定质量标准进行检验、判断其是否合格”这一关了，而这些既定的质量标准在拟定时，其出发点又皆是“为了让产品合格”。举例如下：中国药典2005年版尼群地平片溶出度试验拟定为：桨板法/100转、以0.1mol/L盐酸溶液-乙醇(70:30)900ml为溶出介质，60 min、限度60%；同品种《日本橙皮书》规定为：桨板法/100转，以0.15%吐温-80水溶液900ml为溶出介质，45 min、限度70%，且在四种不同pH值溶出介质中均要求如此。对比两标准：我国采用30%乙醇作溶出介质与日本采用0.15%吐温-80相比，可谓“天壤之别、数量级之差异”，难道吃国产药还要在说明书中添加上：“请先服用2两白酒，再服本品？”

之所以如此拟定，都是因为国产固体制剂工艺/处方低劣，溶不出来，当年在制订该品种质量标准时，负责起草的药检所为了让所有厂家产品都合格所致。溶出度试验作为固体制剂的灵魂与核心技术指标，被如此拟定后，我们的企业便可糊弄合格，随后在市场上正大光明地销售了。这样服用后的生物利用度亦可想而知。

提高仿制药的内在品质

国家药监局在意识到该问题后，自2008年起投入巨资进行“评价性抽验”工作：旨在对这些已上市药品，在按既有质量标准检验合格后，通过探索性研究找到国内仿制药与进口原研药在体外检测指标上的差距所在，从而为临床疗效上的差距提供佐证。目前已经进行了的几十个难溶性药物研究结果表明，体外多条溶出曲线与原研品一致的寥寥无几，大多数产品的溶出曲线皆与原研品有较大差异，由此为我们揭示出两者在体内的差异根源。

所以，本文建议那些高瞻远瞩、欲有所作为的企业领导人，不应再沉迷于“价格战”，而应另辟蹊径、从技术入手、生产出优良仿制药，以充分彰显药品的高科技内涵。具体措施如下：

第一步：每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准与国外同品种质量标准找到差距，且必须购买原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，随后有的放矢地进行“二次开发”，重新研究制剂工艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的仿制药。

如固体制剂，首先比较自身产品体外多条溶出曲线与原研品的差异性，随后通过处方/制剂工艺的优化与完善，使各条溶出曲线与原研品保持一致，这就是固体制剂仿制药要达到与原研药相同内在品质的必由之路。

第二步：提高质量标准，才能从众多同品种企业中脱颖而出。列举如下：

(1) 针对固体制剂的有效性——即生物利用度，提高溶出度质量标准，如降低转速、增加各pH值溶出介质中的测定和要求，并最终制订采用多条溶出曲线进行质量评估的方法。

(2) 针对液体制剂的安全性——杂质的控制，增加已知杂质、单个未知杂质、总杂质要求，且限度依照原研制剂拟定。

(3) 针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。

(4) 针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬”在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现）

(5) 对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（因其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“低限投料”），而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法”的评判标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值100%的产品。

需要注意的是，对于含量、其实没有任何“技术含量”。知晓了各剂型生产环节后，便可知这是一个极其简单、可轻易达标的评价指标。

第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于现行标准。

第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上“做足文章”，进而寻求在各省招标定价上的优势。现今，一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。

第五步：俗语道“好人有好报”。在第一步投入的研发费用与其后大批量生产质量控制上的成本付出唯有通过其后的合理价格销售才能获得回馈，否则无人愿做。第四步的回报毕竟有限，且力度尚显不足，唯最终申请并获得国家发改委的“差别定价政策”才是“为有源头活水来”的明智之举。

其实，国家发改委价格司药品价格处推出的“差别定价政策”，旨在鼓励国内率先生产出具有与原研制剂相同内在品质产品的企业以价格、政策上的扶植。但自实施以来，该政策几乎皆被进口原研药所利用，且自2003年以来对国产制剂戛然而止。但在多方人士的呼吁与倡导下，国家发改委终于在2009年8月在广东省做出了“差别定价政策”试点。

该政策中明确指出，“质量标准具有明显差别的药品可申请：(1)获得国家级药品审评等资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；(2)属于国家药品质量标准起草单位，且获得国家级药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明显优于同类其它品种的。”由此可见，该政策充分突出了质量标准中关键性评价指标的重要性。

同时，该政策中还明确指出，“获得国际认证并能够出口的药品制剂，现阶段暂考虑国内加工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，且连续出口超过2年”的产品亦可申请。因此，笔者建议企业可朝此方向努力，效仿浙江华海（2007年7月奈韦拉平片取得我国第一个在美国的仿制药批准文号(ANDA)），浙江海正（2008年11月氟伐他汀胶囊出口欧盟）和北京赛科（2009年1月苯磺酸氨氯地平片出口欧盟）等企业的作法。这些成就的取得，自然要付出艰辛与困苦，需要人力、物力与财力的巨大投入，但只要获得成功，就会“脱颖而出、一举成名”，并最终“名利双收”，甚至在资本市场上得到回报。这才是企业发展的必由之路，才是“企业真正走上康庄大道”的开始。

作为技术从业人员，本人衷心期待这些“重视技术、遵循市场规律的企业”能够不断涌现，我坚信：星星之火、可以燎原，期待仿制药行业早日走出困境，迎来春天。