多肽通常指不超过50个氨基酸构成的肽链，介于小分子化药（分子量<500）和蛋白药物（分子量>5000）之间。因为多肽在机体内作为信号分子参与众多生理功能，所以多肽药物往往充当替代疗法的角色，弥补内源性多肽激素水平的缺乏。从早期动物组织中分离提取到现代人工合成，多肽药物已获得普遍认可并广泛应用于临床治疗（表1）。

表1.早期多肽药物的来源

Source: Bioorganic & Medicinal Chemistry

调研发现，不论何时期，天然多肽的研发项目数量一直较少，多肽类似物研发热情始终不减，而异源多肽自2000年至今数量开始攀升，从侧面反映出多肽合成技术的发展与变迁（图1）。

图1.不同时期多肽临床候选药物的类型分布

Source: Bioorganic & Medicinal Chemistry

多肽合成(肽链合成)本质是将氨基酸单位按天然氨基酸的结构规律排列起来。为合成特定顺序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用适当的基团保护不需要反应的氨基或羧基，再进行连接反应。目前多肽合成方法主要是化学法和生物法（图2）。多肽的生物合成主要有发酵法、酶解法等。随着生物工程技术的发展，以DNA重组技术为主导的基因工程法也被应用于多肽的合成。

图2.多肽合成方法

Source：合肥国肽生物凯莱英整理

20世纪80年代，几乎所有临床试验阶段的多肽长度都少于10个氨基酸（图3）。此后十年中，多肽平均长度逐渐增加，这主要得益于多肽合成技术的完善和成熟。目前长达40个氨基酸的长肽链也能成功研发，表明肽链长度不再是多肽药物开发的难点。

图3. 不同时期临床试验阶段多肽药物肽链长度

Source: Bioorganic & Medicinal Chemistry

从天然提取到人工合成，多肽作为一类新药，在临床应用和生产制备上均显示出独特的优越性。首先在临床上与重组蛋白药、单抗药类似，具有特异性强、疗效好等优势；其次，多肽药物在生产制备方式上接近小分子化药，具有纯度高、质量可控且结构容易确定等特点，所以目前多肽治疗已被认为是具有高选择性，有效且相对安全的潜在疗法。

虽然多肽治疗前景美好，但该疗法也并非完美无缺。由于多肽酶的存在导致多肽激素的半衰期通常较短，这种不稳定性为药物研发和治疗带来负面影响。多肽药物的另一项技术瓶颈是口服利用率不高。为克服上述技术难题，近年来一种新型的多肽合成策略应运而生。科研人员通过调节药代动力学特征、修饰氨基酸骨架、掺入非天然氨基酸、共轭联结延长半衰期的基团、改善溶解度等措施，可降低多肽药物的注射频率并提高稳定性和其他物理性质。

其中，共轭联结基团已成为改变多肽药物性质的重要手段。2010年起全球约有30%的临床试验阶段的多肽药物是结合物(图4)，比如与聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构偶联。研究证明，缀合Fc片段能延长多肽半衰期，多肽药物偶联物还能用作细胞毒性剂的有效载荷和传递物，部分常见多肽药物偶联物如表2所示。

图4.不同时期临床试验阶段多肽药物偶联物比例

Source: Bioorganic & Medicinal Chemistry

表2.部分常见多肽药物偶联物

Source: Bioorganic & Medicinal Chemistry

从市场角度分析，近几年全球多肽药物市场复合增速在12%以上，市场规模接近200亿美元。据咨询机构TransparencyMarketResearch报告，2020年全球多肽药物市场规模有望达到237亿美元，多肽药物市场整体处于发展上升期，也成为国外各医药公司新药研发的重要方向。如医药巨头辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等大型跨国制药企业均通过收购或并购形式增大了多肽药物研发的投入，并相继收获了不少上市药物。全球代表性的重磅多肽药物有利拉鲁肽（liraglutide）、杜拉鲁肽（dulaglutide）、格拉替雷（glatirameracetate）、亮丙瑞林（leuprorelinacetate）、奥曲肽（octreotideacetate）、戈舍瑞林（goserelin）和艾塞那肽（exenatide）等。

据中国产业调研网发布的《2019-2025年中国多肽药物行业发展研究分析与发展趋势预测报告》，中国近年来多肽药物规模同样呈上升趋势（图5），这要归因于中国人口基数大、老龄化加剧，存在大量的肿瘤患者以及慢性病患者，预计市场需求将不断扩大，多肽药物仍有大幅增长空间。

图5.近年我国多肽药物市场规模（亿元）

但相比发达国家，我国多肽药物行业依然存在较大差距，产品结构也有差异，总体而言免疫增强类产品居多，而针对肿瘤、糖尿病、罕见病等重大或急需品种占比较少，市场还未成熟也远未饱和。

查询Cortellis数据库，截止2019年5月7日，全球多肽合成药物相关数量为1153种，2018年上市的多肽药物为198种,其适应症广泛，包括肿瘤、心血管疾病、内分泌代谢类疾病重大疾病或较普遍的疾病等都有涉及，其中针对肿瘤的药物数量最多，不同适应症的分布如图6所示。

图6.多肽药物适应症分布

Source: Cortellis

总体而言，多肽药物相比传统化药有诸多优势，全球临床市场需求日渐增长。可以预见，随着现代合成技术的进步，未来将有越来越多的新型多肽药上市，给广大患者带来福音。

参考文献：

1、Therapeutic peptides: Historical perspectives, current development trends, and future directions Bioorganic & Medicinal Chemistry  26 (2018) 2700–2707；

2、医药生物行业多肽行业深度报告：专利悬崖催生行业机会 多肽药物研究进展 财富证券 20160905

3、多肽药物的发展现状 药学进展 2014,38（3）:196-202

4、多肽合成方法 合肥国肽生物 https://www.jianshu.com/p/14dccbf0b21e

5、多肽药物市场扩容带动全国多肽药物行业产值9年涨15倍https://www.chyxx.com/industry/201809/678907.html