【问】关于直接接触药品的内包装材料每年两次的委托检验项目是否必须全项检验的咨询：
在“京药监安[2012]28号加强药品生产企业使用药用辅料和直接接触药品包装材料管理的通知”中有描述：“……企业对药包材不能全项检验的，应根据使用情况每年向有资质的单位委托全项检验，批次不少于2批；”
我公司对个别内包材的部分检项不具备检验能力，因此日常来料检验仅对部分项目检验，每年两批全项委托检验。
我们想请教老师，是否可以将每年两次的委托检验项目从全项改为我公司不能检验的项目，即：日常检验（仅对有能力检验的项目）+（每年2批对不能自检的项目委托检验），这样的操作，既能保证物料受控，也能节约成本，请问老师，现在的政策是否允许这样的操作？
【答】企业应按要求完成每年两批全项检验，同时按法规要求做好检验方法确认。
【问】对无菌工艺制剂进行无菌检查试验，检测出阳性结果，如何开展结果调查工作?
【答】调查可以分为两个阶段进行，第一阶段为实验室调查，第二阶段为生产过程调查。调查流程图下图所示
第一阶段调查/实验室调查:可从五个方面进行调查: 检测人员;检测相关设备、使用的培养基及缓冲液等；检测方法；检测环境；阳性菌鉴定。通过以上方面调查，确定无菌检查阳性结果是否来自实验室原因，如果不能确定，需进行第二阶段调查。
包括生产操作人员、生产设备、生产用物料、生产工艺过程及生产环境等方面，具体调查内容见下表。
综合两个阶段的调查内容，进行污染菌来源分析确定污染菌来自于检验系统或生产系统的可能性。在此基础上，通过风险获益的综合权衡，进行产品的无菌风险评估。
实际工作中无菌试验阳性结果中分离出的微生物，经对其溯源分析，确认污染归因于无菌试验过程中所使用的材料或无菌技术的差错，则该试验可判无效; 否则判该产品不符合要求。对洁净室和其他受控环境分离到的微生物进行适当的鉴定掌握环境微生物污染情况，有助于污染调查。
同一地点的同种菌，其表型特征和基因型特征是基本一致的不同地点的同种菌，表型特征可能基本一致，但保守及可变区域的基因特征会有一定的差异性。因此，污染调查等应以基因型特征鉴定为主，表型特征鉴定为辅。
最后，根据调查所得到的信息，采取相应的纠正和预防措施，如人员更衣及无菌操作技术的重新培训、人员资格再确认、更新清洁消毒程序、修订SOP文件、HVAC系统再验证、生产工艺再验证、设施设备的改造或更新等。
【问】老师您好， 我公司作为MAH委托北京药企生产的品种已获得批件，现阶段准备申请产品上市前GMP符合性检查，请问：受托生产企业的GMP符合性检查申请递交是否可以由受托企业直接递交至北京局？还是必须由MAH递交至所在地省级药监部门，再由监管部门委托北京局协助检查？
【答】请按照药品上市前符合性检查应符合《药品生产监督管理办法》第五十二条相关规定执行；
第五十二条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据监管需要，对持有药品生产许可证的药品上市许可申请人及其受托生产企业，按以下要求进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查：
（一）未通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，应当进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。其中，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查；
（二）拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心告知生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查；
（三）已通过与生产该药品的生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据风险管理原则决定是否开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。
开展上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的，在检查结束后，应当将检查情况、检查结果等形成书面报告，作为对药品上市监管的重要依据。上市前的药品生产质量管理规范符合性检查涉及药品生产许可证事项变更的，由原发证的省、自治区、直辖市药品监督管理部门依变更程序作出决定。
通过相应上市前的药品生产质量管理规范符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的可以上市销售。药品上市许可持有人应当重点加强上述批次药品的生产销售、风险管理等措施。
【问】对于无菌工艺模拟试验的污染品应当如何进行调查?
【答】基于法规要求，建议以如下流程开展无菌工艺模拟试验污染品调查:
调查的目的是查明污染事件的根本原因，关键是查找污染来源，调查过程应有记录并归档。调查结果应形成书面报告井得到质量管理部门的批准。
无论是否能确定污染的根本原因，调查都可以发现无菌工艺或操作需要改进的地方。
建议组建一个包含多职能部门的调查小组以利于调查有效实施，确保适用数据被充分和彻底的调查。
可通过查看无菌工艺模拟试验的录像或现场记录，还原模拟试验过程中人员操作行为、干预及设备运行等真实状况。对无菌工艺模拟试验实施过程相关的所有记录进行详细调查，并关注各种偏差、验证、变更等。
除当前无菌工艺模拟中污染源的调查外，调查还须考虑自上次成功实施的无菌工艺模拟后已生产产品的无菌性。
调查实施可从人、机、料、法、环各个方面进行调查。考虑因素包括但不限于以下几点。
微生物鉴定结果，至少要鉴定到属。有条件的话可以鉴定到种以帮助确定来源。
调查结论: 根据调查分析确定可能引起污染的原因，针对性制定有效措施。包括但不限于：工艺的改进、必要部件物料的灭菌程序改进、灭菌后物料保存时的密封措施改进、人员培训、过滤器更换、过滤器泄漏测试频率增加、清洁措施改进再次的培养基灌装确认等。
根据制定的有效措施，应按照给定的标准进行有效性检查。
所有调查行动、改进措施及有效性评估都必须有文件记录。
【答】每年进行人员灯检能力测试，测试时间可选择在人员较疲劳时执行，模拟较差工况。具体的人员灯检考核方法可参考后文的[实例分析]。
取几百个到几千个 (本例中取200个) 外观、大小一致的无缺陷样品，在这些样品中混入不超过10%-20% (本例中取20个）的缺陷对照品，这些缺陷对照品是有经验的目检人员在日常的检验中检测到的不良品，包含已识别到可能存在的所有可见异物种类。将上述混合后的样品(本例中是220个)编号。
由大约3-5名 (本例中取5名)有经验的检人员每人对上述样品进行10次目检。
缺陷对照品仕10次自检中被检测到的概~为设对照品的质量数 (QN) 。例如5名目检人员在10次目检中检测到某一个缺陷对照品的次数分别为7、8、9、8、9 次，那么该缺陷对照品的质量数 (QN) 为:
QN=(7+8+9+8+9)/（5X10）=0.82
基于不同的质量数，可将不同的陷对照品分成三类(表11-5)
表 11-5 以质量数(QN)为基础的缺陷对照品分类
对于某一固定质量数的缺陷对照品，由于破损等原因会造成对照品的损失，为了确保测试的有效性，需要储备一些备用对照品。
缺陷对照品的质量数 (QN) 会由于一段时间后可见异物的降解而下降到小于0.7，或者会由于最初黏附于容器玻璃瓶壁上的可见异物发生释放而上升到大于0.7。所以确定了一个缺陷对照品的质量数 (QN)后，应确定有效期，并定期进行检查。另外在样品使用前，由具备资质的人员进行检查，确保异物存在待检测区域。
在本实例中取质量数 (QN) 为0.7-1.0的缺陷对照品(如安瓶)与合格品组成混合测试包，其中，缺陷对照品占整个测试包的比例不超过10%-20%。
被测试的目检人员对上述混合缺陷对照品进行10次检测。10次检测的总时长需要覆盖人工灯检的最长持续时间，如1小时。
由培训负责人计算质量数 (QN) 为0.7-1.0的缺陷对照品的检出率，以及合格品的误剔率。
企业应根据每种可见异物缺陷对患者的健康影响，并结合缺陷对照品的ON值科学制定检出率标准。此外，还需要制定误剔率标准，误剔率一般不得超过5%。如未达到检出率和误剔率要求，那么该员工不能从事目检工作。
【问】目前，药品再注册申报资料是按照《药品注册管理办法》（2020年1月22日局令第27号）要求，根据国家药监局药品业务应用系统中显示的附件名称上传相应的申报资料（包括年度报告、工作总结报告等），还是按照《药品注册管理办法》（2007年7月10日局令第28号）附件5中的要求上传相应的申报资料？
【答】新版《药品注册管理办法》（2020年1月22日局令第27号）公布后，国家药监局曾于2020年4月30日发布了《境内生产药品再注册申报程序、申报资料基本要求和审查要点（征求意见稿）》，截止目前仍未正式发布，故我省现阶段仍执行《药品注册管理办法》（2007年7月10日局令第28号）附件5的相应要求。国家药监局另有新规定的，从其规定。
【问】《药品注册管理办法》（2020年1月22日局令第27号）要求“在有效期届满前六个月申请药品再注册”，但国家局于2022年5月发布的《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》中要求“药品上市许可持有人或者原料药生产企业应当在药品注册证书、原料药批准通知书届满前12个月至6个月期间申请再注册”，山东省药品再注册按照哪个规定进行申报？
【答】因《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》仅为征求意见稿，截止目前仍未正式发布，故我省现按照《药品注册管理办法》（2020年1月22日局令第27号）的规定，要求申请人在药品（再）注册有效期届满前六个月申请药品再注册。同时，为保证药品批准证明性文件有效期的衔接，请申请人根据药品注册批件或最近一次药品再注册批件有效期及时提出药品再注册申请。国家药监局另有新规定的，从其规定。
【问】是否可以在申报药品再注册的过程中，同时进行药品上市后变更？
【答】再注册申报资料要求的内容是药品上市许可持有人或药品生产企业告知药品监督管理部门该产品在五年生命周期的有关情况，取得《药品再注册批件》只是延长了该药品批准文号有效期，不批准注册事项任何变更。发生了变更事项，药品上市许可持有人或药品生产企业应按照有关变更研究指导原则开展研究和验证，必要时应提交相应的补充申请、备案等，取得批准后方可按照变更后的事项进行生产。
【问】某品种申报药品再注册被受理后，若发现提交的申报资料存在错误怎么办？
【答】申请人可撤回重新申报，但需说明理由及依据并提交撤回申请。撤回过程中存在批件过期、已缴费等风险由申请人自行承担，请申请人统筹考虑。
【问】某申请人收到药品再注册批准通知书后，发现批件中某些信息（如规格、生产地址等）与该品种实际情况不一致怎么办？
【答】申请人收到药品（含化学原料药）再注册批准通知书后，一定要第一时间核对批件中的相关信息，发现问题及时与省局/中心联系。
【问】某品种申报药品再注册受理后，国家局药品应用业务系统中的缴费通知书中无具体转账账户等信息怎么办？
【答】药品再注册缴费转账信息不能在国家局药品应用业务系统中查询，请以山东省政务服务中心发送的缴费转账信息为准。
【问】填写《药品再注册申请表》时，需重点关注哪些内容？
【答】因药品再注册批准通知书中载明的信息均从《药品再注册申请表》直接抓取，故申请人应仔细填报，避免出现因填报有误等导致的再注册批件信息错误。重点关注申请表中第2项【药品注册分类】、第3项【通用名称】、第4项【英文名称/拉丁名称】、第7项【商品名称】、第8项【剂型】、第9项【规格】、第11项【包装规格】、第12项【有效期】、第13项【处方】（活性成份/中药成份）、第17项【原批准注册内容及相关信息】、第21项【注册申请人】（名称及地址） 、第22项【生产企业】（名称及地址），填写内容应与该品种的批准证明性文件保持一致。
【答】近5年内正常生产的品种，需全部逐项填写、不能缺项漏项；化学原料药仅第16项【主要适应症或者功能主治】无需填写。近5年内未生产的化学原料药仅第14项【原/辅料/包材来源】可不填写、第16项【主要适应症或者功能主治】无需填写。
【问】某品种原批准的药品再注册批件中剂型为滴眼剂，在填报《药品再注册申请表》时，申请表中第8项【剂型】下拉栏中无“滴眼剂”选项，能否选择“眼用制剂”？
【答】对于国家局申报系统下拉栏选项中无对应选项的问题，申请人均可以自行手动输入，但要保证申请表中填写的内容均与批准证明性文件保持一致。
【问】某品种原批准的药品说明书中显示直接接触药品的包装材料和容器名称为“药用玻璃瓶”，本次再注册是否能在申请表第11项【包装规格】中进一步规范填写为“中硼硅玻璃管制瓶”？
【答】申请表中填写的内容原则上应与该品种批准证明性文件的内容保持一致。申请人若要更改包材的描述方式，需提供相应的批准证明性文件。
【问】《药品再注册申请表》第17项【原批准注册内容及相关信息】是填写首次注册的相关内容，还是最近一次再注册批准的内容？
【答】申请人在填写申请表第17项【原批准注册内容及相关信息】内容时，应按照最近一次再注册批准的内容填写，其中执行标准应为该品种现行执行标准。
【问】再注册申请表第18项【历次补充申请批准情况】应如何填写？
【答】第18项【历次补充申请批准情况】中应写明本次再注册周期内的补充申请（含境内生产药品备案信息公示）的所有批准情况。
【问】再注册申请表第20项【本次申请为】应如何明确申请次数？
【答】一般情况下，本项选择首次申请；如发生受理后申请人撤回的情况，重新提交再注册申请时，可选择多次申请。
【问】药品再注册时需提供近5年内药品临床使用情况及不良反应情况总结，是否需要提供最新一周期（5年）的药品定期安全性更新报告回执？
【答】目前，5年内正常生产的药品（不含化学原料药）进行再注册时，需提供近5年内的临床使用情况总结及参照《药品定期安全性更新报告撰写规范》等的相关要求撰写的不良反应情况总结；化学原料药及5年内未生产的药品，可不提供该项材料。
【问】某5年内正常生产的药品（含化学原料药），其生产、销售及抽检情况总结，是从取得药品注册/再注册批件的年度开始统计，还是批准之日开始统计？
【答】应从取得该药品注册批件或最近一次再注册批件之日开始，按年度顺序列表统计。若存在抽检，应写明具体的抽检部门、被抽样品批号和检验结果等，并提供1-3批检验报告或抽检凭证；若无抽检，则需提供企业1-3批自检报告；若存在抽检/自检不合格，需对不合格情况做出说明。
【问】某品种存在多个包装规格，是否需要提供全部包装规格的说明书及标签样稿？
【答】针对一个品种多个包装规格情形，5年内正常生产的药品（含化学原料药）进行再注册时需要提供全部包装规格的说明书和/或标签样稿；若其中部分包装规格长期未生产的，可不提供但需作简要说明。5年内未生产的药品（含化学原料药），可不提供该项资料。需要强调的是，不同包装规格使用不同商标等情形，不属于药品再注册审查范畴，申请人需自行核实其合法合规性并承担相应的责任。
【问】某药品注册批件审批结论显示：“请申请人于2年内以补充申请的形式补充提交后续稳定性研究和包材相容性研究数据，以支持有效期和包材选择。”再注册时需要提供哪些资料？
【答】该品种进行再注册时，申请人需针对审批结论中相关研究要求提供药品补充申请批件、CDE受理通知书、情况说明等资料。若在药品再注册时尚未完成且无合理理由的，依据《药品注册管理办法》（2020年1月22日局令第27号）第八十四条“未在规定时限内完成药品批准证明文件和药品监督管理部门要求的研究工作且无合理理由的”，不予再注册。
【问】某5年内正常生产的化学药品制剂，近5年发生了原料药供应商的变更，再注册时需要提供哪些材料？
【答】该品种进行再注册时，应提供新增原料药供应商的批准证明性文件（如补充申请批件、国家药监局官网备案信息公示截图等）、本品所有合法原料药供应商的证明性文件（包括原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、原料药登记信息等），并根据品种实际情况提供未变更原料药来源承诺书，提供的资料应与申请表第14项【原/辅料/包材来源】保持一致。
【问】某药品补充申请批准通知书审批结论显示：“基于申报的生产线与生产设备，本品生产现场检查批量为***袋/批，今后的商业化生产如需放大批量，请注意开展相应的放大研究及验证，必要时应针对生产规模放大提出补充申请。”《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中已明确了变更生产批量相关技术要求，再注册时是否还需要提供该品种生产批量变更情况？
【答】虽然《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中已对批量变更进行了明确规定，但因涉及药品的批准证明性文件审批结论，故在该品种进行药品再注册时，申请人应结合审批结论内容提供本品近5年内批量变更的说明；如果发生中等及以上的批量变更，应提供相关的批准证明性文件（如药品补充申请批件、国家药监局官网备案信息公示截图等）。鉴于该审批结论内容具有持续的时效性，故本次再注册批准通知书审批结论仍要求申请人继续关注。
【问】某5年内正常生产的中药制剂，近5年发生了中药材/中药饮片供应商的变更，再注册时需要提供哪些材料？
【答】该品种进行再注册时，申请人需明确该品种所用中药材/中药饮片的基原及执行标准等均未发生变更，并按模板提供未变更原料药来源承诺书。中药材/中药饮片的执行标准应与申请表第15项【中药材标准】保持一致。
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