由此产生的构象运动，可能会给单晶的获得带来挑战，从而通过单晶X射线衍射（SCXRD）确定其分子结构。

在此，来自美国德州大学奥斯汀大学的Jonathan L. Sessler、浙江大学的华彬、陈志杰以及黄飞鹤等研究者证明，通过利用[5]柱芳烃结合的金属有机框架（MOFs），以及[5]柱芳烃-烷基链主-客体识别，可以减少这种运动，并使含烷基链分子有序，这是在整个MOF中与可访问的[5]柱芳烃单元对接的结果。相关论文以题为“Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules”发表在Nature上。

结构解析是化学研究的基础环节之一。单晶X射线衍射（SCXRD）分析是目前最常用且最为精确的结构解析方法。顾名思义，SCXRD 依赖于晶体样品。在很多情况下，这并不是问题。

然而，对于非晶态样品——包括液态物质、易形成油状物质，或在单晶生长过程中往往生成多晶相的化合物——SCXRD 的适用性则受到限制。

这一限制可通过对非晶分子施加有序排列来克服。此前，一项具有里程碑意义的研究提出了所谓的“晶体海绵（crystalline sponge, CS）”方法，专用于难以形成单晶的小分子进行X射线衍射结构解析。

该策略利用多重弱相互作用，将分析物引入由金属连接而成的晶体孔隙中，从而为大量非晶化合物的结构解析提供了有力工具。

2016年，一种基于金属有机框架（MOF）的分子排列策略被提出，可用于含配位基团（如羧酸盐）分子的XRD结构解析。

尽管这些CS和MOF方法具有强大的功能，但它们的适用性仍存在一定限制。

例如，对于含有长烷基链的分子，这些方法在解析其结构方面尚未表现出可靠的效果。

这类结构单元广泛存在于天然产物和药物中，其分子往往难以结晶，即便被引入CS或MOF中，也容易导致结构无序。

一种可能克服这一挑战的方法是通过特异性主–客体相互作用，在固态框架中有序排列含长烷基链的分子。

据研究者所知，目前尚无可用于此目的的受体型材料被报道。

柱[5]芳烃（pillar[5]arenes）是一类研究深入的超分子受体，以其能够与含烷基链的客体形成络合物而著称。

因此，研究者设想将柱[5]芳烃引入MOF中，可构建出具备刚性结构与对接位点的材料，从而实现对含长烷基链目标分子的有序排列，并最终借助SCXRD进行结构解析。研究者本研究即基于这一假设展开。

在本文中，研究者展示了柱[5]芳烃嵌入型MOF可用于捕获含烷基链分子，并实现其通过SCXRD进行结构解析（见图1）。

其中，EtP5-MOF-2由于其良好的结晶性、结构稳定性以及对长烷基链客体的强亲和性，被证明是一种特别高效的“超分子对接平台”。

该方法的强大功能通过48种含烷基链分子的结构解析得到了充分体现，其中包括一款美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物——Dojolvi。

此外，与传统CS和MOF方法中繁琐且耗时的溶剂交换过程相比，研究者的超分子对接策略可通过快速的主–客体分子识别过程，

在10分钟内实现客体分子的引入。这一优势使研究者成功解析了一种不稳定的烯烃硫化物的晶体结构。

值得注意的是，为验证本方法在未知化合物结构解析中的有效性，研究者还进行了盲测实验。

在未预先知晓结构信息的情况下，结合核磁共振（NMR）和质谱（MS）数据，研究者利用SCXRD成功明确解析了14种化合物的结构。

此外，在某些情况下，研究者甚至可以直接从粗产物反应混合物中获得目标产物的SCXRD结构。

因此，从构思到应用范围，本研究方法结合了理性设计、高效样品制备、广泛适用性和对结构复杂化合物的成功解析，代表了一种全新的结构确定策略。

图1.超分子对接策略的概念概述

图2.通过超分子对接策略确定靶分子1-63的化学结构

图3.EtP5-MOF-2靶分子1-25、40-56和58-62的单晶结构

图4.靶分子50-63在EtP5-MOF-2中的盲法实验

综上所述，研究者提出了一种“超分子对接”策略，旨在解决含烷基链分子结构解析中所面临的难题。

根据本研究所得结果，研究者认为该方法有望广泛应用于实验室常见条件下获得的各类产物（包括液态、黏稠态、固态或不稳定样品及其混合物）的结构分析。

值得指出的是，在基于框架的结构解析方法中，MOF载体的理性设计一直是一项极具挑战性的工作。

而研究者提出的超分子对接策略则为该类结构分析提供了一个概念性的指导原则：通过可设计、可引导的主–客体识别机制，推进框架结构解析方法的发展，极大地拓展了结构测定的应用边界。

尽管如此，该方法仍可能在解析高分子量或结构高度复杂的分子方面面临一定的局限性。

未来的研究将聚焦于将多种类型的超分子对接受体整合至MOF中，从而进一步拓展该策略在多样化化合物结构解析中的适用范围。

参考文献

Wu, Y., Shi, L., Xu, L.et al. Supramolecular docking structure determination of alkyl-bearing molecules. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08833-2

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08833-2