图1. 应用最纯净的物质、净化的工具及材料是生产药品的必要条件。

制备药品需要采用最纯净的物质、净化的工具和材料。但实验表明：空气携带的有机化合物也可能引起污染。本文以樟脑为例，通过可校验实验证明了固相→气相→水相的相转移过程，并验证了药品生产中的气态分子污染物。

制药是一门古老而又年轻的科学。在药品开发过程中，药效一直是人们关注的焦点，而由干扰物质和污染引起的副作用则被视为不速之客，因此，采用最纯的物质、净化的工具和材料是制备药品的必要条件。

为了确保仪器设备不含外来污染物，需通过不同方法对其表面进行净化处理，如在洗涤之后监测最后冲洗用水中的污染。此类分析有不同的参数指标，最具信息指标意义的参数之一是总有机碳含量（TOC）。TOC是证明设备是否含有“前一批次”药品残留的极好度量，不仅能反映出是否有药品存留，还能显示出是否存在其他污染（如清洗剂残留污染）。

TOC过滤器

将有机物氧化使其变成CO2，以完成TOC测定，继而将产生的CO2导入非分散红外检测器（NDIR）中进行测量。执行净化操作时应注意：净化后的表面并非在任何时间都是干净的，极可能通过环境中的影响重新受到污染，洗涤用水（纯水）也是如此。

从空气扩散至水中

研究报告表明：空气中的有机污染物分子扩散到水中，与空气接触的水中的CO2含量（总有机碳）随着时间而增加。继而得出结论：即冲洗溶液的水剂在与空气接触后，无需满足纯水中的TOC极限值。这一情况在物理学上合乎逻辑，且符合菲克、道尔顿和亨利定理。简单来说，即化合物扩散于空气和水等介质之中，直至达到平衡的分配为止（菲克定理）；封闭系统中（如在一个空气区隔内）的总压力是所有分压之和（道尔顿定理）；若在空气区隔内存在水的表面，则气态分子化合物就会扩散到水中并形成相应的分压（亨利定理）。TechPharm公司实验人员在封闭区隔箱中用樟脑、水和空气进行了可校验实验（见图2）。

建造一个“区隔箱”

金属制实验箱的尺寸为700cm×360cm×380cm（长×宽×高），总体积为97L。将1g樟脑（熔点为179.75℃）置于箱中的玻璃烧杯中央，并对称地放置两个装有50ml纯水的烧杯，烧杯旁各安放两支250cm2干燥表面的不锈钢盘子。

放置一段时间后，需实验考察以下的问题：

能否验证樟脑发生升华并扩散到空气中？

介质水中是否也存在该扩散？

不锈钢盘表面是否有樟脑覆盖？

将试验箱加盖密封于室温下放置14天。首次开箱时采用气密性针筒抽取1ml箱内空气，通过气相色谱法以直接进样的方式检测樟脑成分。分别对两个烧杯中的水样进行TOC测定，并用UV分光光度法测定樟脑。用甲醇冲洗不锈钢盘表面，再应用UV分光光度法对樟脑进行测定。

分析结果

经分析，结果如下：

应用气相色谱法在区隔箱中的空气中检出樟脑成分；

应用UV分光光度法也在箱内烧杯的水中检出樟脑成分；

两个水样中检出的TOC含量几乎一致：分别为400ppm和399ppm；

用UV分光光度法在不锈钢盘表面上未检出樟脑。

对上述结果的初步解释如下：

与预想相同，樟脑于室温条件下发生升华，在区隔箱中以空气携带的分子状有机气体均匀地分布（菲克定理）；

分子态的气相樟脑遵循亨利定理扩散到水中；

空气携带的樟脑分子不能扩散到金属晶格中，也不能遵循亨利定理通过晶格缺陷“游动”；

鉴于表面的反应活性以及实验规定的其他热力学边界条件，气相樟脑不会重升华，UV活性降解产物和反应产物也不会在不锈钢表面固相扩散。

有效净化的重要意义

可校验的实验对于验证清洗有效性而言具有如下重要意义：

固态物质的升华取决于其蒸汽压，从清洗有效性的角度来看，固体升华会成为气态分子污染物；

原则上空气和临界介质之间（如水相和固态物质之间）会发生气态分子物质的扩散（包括有机污染物），即便将其分隔储藏，物料和有机物体均可能以该方式变为气态分子污染物；

用纯化过的水冲洗时，水中所含CO2的含量将随着气态分子污染物的扩散而升高，至于是否会超过500μg/L的边界值，则取决于与空气接触时间的长短以及与空气相接触的水的面积；

用纯化过的水冲洗时，其电导值随着CO2的扩散而升高，而是否会因产生碳酸而令电导值超过边界值5.1μS/cm（25℃室温下），则取决于与空气接触时间的长短及与空气相接触的水的面积；

于室温下放置14天未发现气态樟脑重升华；

未排除通过活性化的表面、受污染的气态水分子（空气湿度）而致的后继反应，形成有其他凝聚物的沉积层；

未排除温度的差异对该沉积层的形成起到凝结和凝聚作用。根据亨利定理，冷凝的水也会作为介质和运输工具，发挥一定的相转移功能。

以上所述可作为设置期望值和制定验收判据的理由，还可用于确定净化和干燥后的设备使用时间的长短。但其局限性在于：在药品生产中除了气态分子污染物之外，还须考虑由空气携带的颗粒物污染，通过颗粒物运输所带来的污染要远远大于气态分子污染物。

药品生产中的气态分子污染物

本实验以樟脑为例证明了从固相→气相→水相的相转移过程。由此可推断设备的污染以及在药品生产中的气态分子污染物。这种污染以及通过其后继反应所产生的其他污染，存在于药品生产的许多场合，需要通过TOC分析验证净化的有效性。