迄今最全面的人脑基因组图谱问世了

2020-05-27

近日，据报道，来自15个机构的多学科研究人员对大脑的发育分子机制以及自闭症、精神分裂症、双向情感障碍等神经精神疾病与基因的关联进行了深入分析，成功绘制了人脑基因组图谱。

大脑是人体最复杂的器官。健康的大脑发育和神经功能依赖于转录组的精确时空调控，而转录组在不同大脑区域和细胞类型中有很大差异。已有研究揭示了神经精神病遗传学中的高风险多基因结构，涉及多种常见变异和罕见变异。但由于大多数遗传变异存在于基因组的非编码区，因此人们对大脑基因调控和表观基因组尚没有全面的了解，这极大地阻碍了基因突变与疾病之间联系的研究。

为解决这一问题，2015年，美国国家心理健康研究所成立了PsychENCODE联盟，以描述人类大脑的全基因组特征，并阐明其在发育、进化和神经精神障碍中的作用。本次研究工作由PsychENCODE组织发起。目前，该联盟的RNAseq数据已被用于分析自闭症、精神分裂症或躁郁症患者大脑中的RNA水平。

自 PsychENCODE成立至今，来自15个机构的研究团队已经对2100多个大脑进行了转录组、表观基因组学和基因组数据的分析，并在组织和单细胞水平上绘制成人大脑的综合图谱。本次 Science等期刊报的文章主要围绕三个主题展开：人类大脑发育分析、大脑疾病转录组检测、组织和单细胞数据与深度学习方法的整合。

全面的成人大脑功能基因组资源整合

部分研究介绍

人类大脑发育分析：耶鲁大学牵头的联合研究团队完成了部分大脑发育研究工作。研究人员利用单一基因活性和调控网络的绝对数据范围，帮助研究人员快速评估精神分裂症、双相情感障碍等疾病的风险，其准确性比传统遗传风险变异分析高6倍。研究人员还发现，这些风险变异在大脑发育早期就会影响基因功能，并在不同的发育阶段进入不同的组织器官，其显现出症状的可能性也增加。

耶鲁Nenad Sestan实验室的研究结果解释了“为什么自闭症和精神分裂症等许多神经精神疾病的风险会随着时间的推移而变化?”该实验室发现，在发育过程中，人脑16个区域之间细胞类型的差异可能是决定遗传风险是否转化为神经精神障碍的一个关键因素。

研究团队还发现，细胞类型和基因表达活性的最大变化发生在产前发育的早期，在妊娠晚期和幼儿期会减少，并在青春期早期再次增加。此外，在不同时期，风险易感基因往往会在某些大脑区域形成不同的神经网络。与自闭症相关的神经网络倾向于在发育早期形成，与智商、精神分裂症相关的则在晚期形成。

研究人员表示，导致神经精神障碍的分子事件可以先于症状几个月甚至几年。同时，研究结果还显示了与疾病相关的基因是如何在特定的细胞类型中表达的，这有助于确定特定疾病相关基因变异的范围和影响。

人诱导干细胞研究概述

组织和单细胞数据与深度学习方法的整合：对于研究产生的大流量数据，研究团队还开发了分析工具。在一项研究中，北卡罗来纳大学医学院(UNC)医学院的研究人员利用人工智能建立了一个模型，该模型可以根据人的基因组和基因表达数据预测各种精神疾病的风险。研究人员认为，这将对患者的风险评估和诊断产生重大影响。

同时，在发表在Science Advances的研究中，研究团队建立了调控网络的模型系统：人诱导多能干细胞衍生的脑类器官和原代培养的嗅神经上皮细胞。该研究所有数据和相关分析产品均可从联盟网站(psychencode.org)获得。

该研究成功在单个细胞和人类行为水平上，将分子、基因及其调节元件与更高水平的生物复杂性联系起来。虽然目前并不能根据基因图谱为精神分裂或自闭症等疾病提供一个很好的鉴定，但我们确实在逐渐了解这些疾病。虽然这些新发现只是大脑基因研究的冰山一角，对于人脑起源、发育及功能的研究还将继续，但该研究确实在揭示大脑新机制方面起到了革命性的作用。未来，还有很多未知等待我们去挖掘。

责任编辑：展源

审　　核：何发

迄今最全面的人脑基因组图谱问世了

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