制药用水需要了解的哪些知识点都在这里了！

赵桂芝 2021-12-31

水是生命之源，各行各业都离不开水。你知道制药企业中水的分类有哪些吗？制药企业在进行水质检测时需要注意的问题有哪些？快来跟小析姐一起看看吧。

制药用水分类及水质标准

水是药物生产中用量最大，使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备，而且生产过程中的用水量很大，其中工艺用水量占相当比例。水在药品生产中是保证药品质量的关键因素之一，尤其是输液生产中工艺用水显得更为重要。对于一家申报GMP认证的制药企业，其生产厂房所能达到的洁净级别及制药用水所能达到的标准，是制药企业在GMP认证中将要重点检查的两个主要项目。

1、制药用水分类

制药用水通常可分为:饮用水、纯化水、注射用水。按《中华人民共和国药典(2015年版)》(以下简称2015中国药典)所收载的制药用水中又另列“杀菌注射用水”一项。
它们的含义是:

(1)饮用水(Potable-Water):通常为自来水公司供应的自来水，又称原水。按2000中国药典规定;饮用水不能直接用作制剂和制备或试验用水。

(2)纯化水(Purifide Water):为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水，不含任何附加剂。
采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水，一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水，一般又称蒸馏水。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 (3)注射用水(Water for Injection):是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。目前一般的蒸馏器有多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机等。经蒸馏后的水需再经徽孔过滤方可作注射用水，徽孔过滤膜的孔径应为≤0.45μm.注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。(4)灭菌注射用水(Sterile Water for Injec-tion):为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

2、制药用水的水质标准

(1)饮用水:应符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》(GB5749-2006)。需定期检测饮用水水质，在当前原水水质遭受有机物等污染日益加剧的情况下，应针对不同的污染物，采取有效措施，不使因饮用水水质波动而影响药品质量。

(2)纯化水:应符合2000中国药典所收载的纯化水标准。2000中国药典对纯化水在酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等项均提出了具体的检验方法及要求。

在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应≥0.5MΩ.cm/25℃，对于注射剂、滴眼剂容器冲洗用的纯化水电阻率应≥1.0MΩ.cm/25℃。

由于生产纯化水的过程中存在水质被污染的可能性，所以对各种生产装置特别要注意是否有微生物污染，对其各个部位及其流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。为防止微生物的滋生和污染。应定期清洗设备管道、更换膜组件或再生离子交换树脂。

(3)注射用水;应符合2015中国药典所收载的注射用水标准。2015中国药典对注射用水的水质除对氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸协、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属各项依照纯化水项下的方法检查，并应符合规定外，在氨的测试中所采用的氯化铵溶液(为对照液)的用量作了变动，由1.5ml减为1.0ml，并对水中细菌内毒素的含量提出了检测方法及要求，要求每1ml注射用水中含细菌内毒素应小于0.25EU。

检验制药用水需要注意的问题

1、制药用水所检项目有哪些

制药用水根据不同的使用范围分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。这里我们只针对纯化水(PW)和注射用水(WFI)进行分析讨论。根据中国药典规定，PW需检验项目为:性状、酸碱度、氨、硝酸盐、亚硝酸盐、电导率、总有机碳(TOC)、不挥发物、重金属、微生物限度。WFI所需检验项目与PW相比，将酸碱度更换为pH值，增加了细菌内毒素控制，其余检验项目与PW基本相同，但是微生物的控制标准要严于PW的标准。

2、检验前准备工作需要注意哪些

(1)仪器设备及耗材:检测前要根据所要检测的项目，检查所用仪器/设备(如天平、pH计、电导率仪、培养箱等)是否经过了校准，是否在校准效期内，有些仪器还需要使用前校准或日校，比如天平，pH计。

微生物限度检验所用的生物安全柜(或超净工作台)、微生物过滤系统和培养箱应保证在确认效期内。用到的关键耗材，如微孔滤膜及滤杯等物料应保证其无菌性，可购买一次性无菌过滤器，也可在经验证的灭菌程序下灭菌，并在经验证的有效期内使用，但微孔滤膜不建议用户自行湿热灭菌，因为湿热灭菌可能会引起滤膜孔径的改变，除非有充分的证据证明灭菌后的滤膜仍满足使用需求。这些的确认合格与否，将直接关系到检验结果的准确性。细菌内毒素的检验可以在超净工作台内进行，也可以在普通试验台上进行试验操作，但仍需注意操作环境的洁净状况，操作房间应保持较好的卫生状况，避免环境对测试结果的影响。

(2)试剂试液检查要检测项目所用到的试剂是否在有效期内。pH计校准所用标准缓冲液是否合适，一般定点用的缓冲液与所测样品的pH值接近，样品的pH值要在定点和调斜率的缓冲液pH值范围内。pH缓冲液的温度应在25℃±2℃范围内。

检测微生物限度所用的培养基为R2A琼脂培养基，配制时应使用在有效期及开瓶有效期内的干粉培养基，培养基应进行培养基适用性检查，中国药典规定，如培养基配制过程已经过验证，则可以只针对每批干粉培养基进行适用性检查，EP和USP则要求须对每个配制批进行检查。

检测细菌内毒素所用鲎试剂和内毒素标准品是否在效期内，凝胶法鲎试剂应进行灵敏度复核试验，光度法用鲎试剂应进行标准曲线的可靠性试验。

3、影响电导率结果有哪些因素

影响电导率测定结果的因素有样品的温度和可溶性气体(如空气中的CO2)。将取样容器取满，密封，应在尽量短的时间内进行测定，能够减少可溶性气体对测定结果的影响。

4、测定TOC时应注意哪些事项

TOC测定时，应避免有机物和CO2对测定结果的影响。取样时应采用密闭玻璃容器，容器顶空应尽量小，取样后，应立即测试，以减少塞子和容器对测定结果的影响。

5、在测定需比色的检验项目时应注意的事项

在测定硝酸盐、亚硝酸盐、重金属和氨时，均采用比色法，需要注意遵守平行原则，须采用同套的比色管，对比时所有比色管中液体应体积相同。观察方式有两种，一种是在白色背景上自上而下透视，适于色泽较浅时采用，另一种是在白色背景前平视观察，适于色泽较深时采用。同时检验人员不应有色弱或色盲等。

6、微生物限度检查时应注意哪些事项

人员应经过培训且考核合格，应具备微生物的基础知识和洁净室的行为规范。进入洁净区前后应检查洁净区内压差及温湿度是否在规定范围内;准备所需物品和样品经消毒剂擦拭消毒后，放入传递窗对表面进行紫外消毒，紫外消毒只能作为辅助手段，而不能完全代替化学消毒剂，紫外消毒时应注意避免对样品的影响。

检验时，最好将检验所用物品器具和样品一次性全部放入检验设备中，但实际工作中如物料很多，全部传入影响操作和气流，可以分多次，一般先检验WFI再检验PW。检验开始前，手部应放入设备内与物料一起自净数分钟。操作进行中，应避免微生物的污染，手部最好不要离开操作区域，不可避免时，应注意对手部及腕部的消毒。检验中动作幅度要小，避免影响气流流向。

应采用薄膜过滤法对WFI及PW进行检验，样品过滤后，应保证滤膜的干燥度。贴滤膜时，应避免产生气泡，而影响微生物的生长。水系统运行稳定时，为了使检验结果更加能反映出水系统的真实情况，样品检验量在满足法规的前提下，可根据样品中微生物负载情况定期评估后确定。

检验过程中应全程持续监测沉降菌，检验结束后要对设备表面和人员双手进行表面微生物监测，浮游菌和悬浮粒子也应定期监测。样品培养时，可不必逐天记录微生物生长数量，但应注意避免个别时出现严重的菌落蔓延情况而导致无法计数。

7、细菌内毒素检查时应注意的事项

细菌内毒素工作标准品和鲎试剂在使用前应逐支检查外观，发现安瓶有裂缝，或试剂颜色改变时，不能使用，使用前应保证其温度处于室温。开安瓿瓶时要注意安全问题，必要时可借助工具开启。溶解鲎试剂及混匀供试品和鲎试剂时，不要剧烈振荡避免产生气泡。由于凝集反应是不可逆的，所以在反应过程中及观察结果时应注意不要使试管受到振动，以免使凝胶破碎产生假阴性结果。乙醇消毒剂有可导致BET出现假阴性的风险，检验过程中应避免使用。

8、不合格情况处理

对测定结果不合格的样品，应及时报告主管，并启动OOS调查，找出根本原因，并制定预防措施，防止再次发生类似情况。所有检项测定完成后，出具检验报告。

责任编辑：展源

审　　核：何发

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