高福院士团队在新冠病毒突变体演化中免疫逃逸与受体结合的平衡机制研究中再取进展

展源 2024-03-15

新冠肺炎疫情暴发以来，病毒持续进化，以BF.7、BQ.1、BQ.1.1、XBB、XBB.1.5、BA.2.86、JN.1为代表的新的Omicron亚突变株不断产生。

其中，作为疫苗和抗体药物主要靶点的刺突蛋白，尤其是其受体结合域（receptor binding domain, RBD）的突变尤为重要。RBD的进化主要受免疫逃逸和受体结合两种因素影响。2024年3月11日，高福院士团队在《The EMBO Journal》发表题为“Key mechanistic features of the trade-off between antibody escape and host cell binding in the SARS-CoV-2 Omicron variant spike proteins”的研究文章，在分子层面探究了RBD病毒在进化过程中对免疫逃逸和受体结合的取舍，并提出了“进两步退一步”的免疫逃逸模型。

研究团队通过表面等离子共振和假病毒入侵实验等定量、定性的研究方法，评估了五种变异株的RBD与hACE2的结合能力和假病毒感染能力，并分别获得了人ACE2与BF.7、BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1.5 RBD复合物的冷冻电镜结构。基于五种突变株的电镜结构，研究者重点探讨了五种突变株上346位、486位与493位残基的突变对受体结合的影响。在新冠主流突变株中，486位的残基主要存在Phe, Ser, Pro, Val四种可能。研究者在XBB RBD（S486）的基础上分别引入了S486F和S486V突变，并与XBB.1.5（XBB-S486P）进行了比较。实验表明486位残基为Phe时亲和力最强，Pro与Val次之，Ser最弱。结构分析发现该现象与486位附近的ACE2残基形成的疏水口袋有关。研究团队前期对BA.1.1的研究工作发现非受体结合区的R346K突变可以通过“多米诺骨牌效应”使结合面相互作用网络发生重排，进而提高受体的结合（Cell，2022），本次研究中，团队发现当RBD的493位是Arg时，亲和力受R346位突变的影响，但当493位是Glu时，亲和力不受R346位突变的影响。

前期研究中研究团队发现主要流行株RBD与人ACE2的亲和力在一个稳定的区间范围（Nature Communications，2023），本研究中，研究团队对主要流行株RBD与人ACE2的亲和力进行系统总结，发现这些重要突变株RBD与人ACE2的结合力一直维持在5-40nM之间，没有太强，也没有太弱。此外，在新冠病毒从BA.2进化到BA.4/5的过程中，原本在BA.1时获得的Q493R突变回复进一步发生了R493Q回复突变。对回复突变R493Q的研究发现，R493Q在增强受体结合的同时削弱了BA.2已有的免疫逃逸水平。基于上述发现，研究者提出了“进两步退一步”的免疫逃逸模型。病毒在进化的过程中为了维持受体结合，也会适当的牺牲部分免疫逃逸。

图1. 文章摘要图

中国科学院微生物研究所高福院士、齐建勋研究员、樊峥高级工程师，为该文章的共同通讯作者。中国科学院微生物所博士研究生李维维，澳门大学博士研究生徐泽鹏，空军军医大学牛天慧博士为该文章共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等经费的支持。

高福院士团队在冠状病毒入侵和跨种传播机制领域深耕多年，2012年MERS-CoV疫情暴发，团队率先解析了MERS-CoV RBD与其受体DPP4相互作用的分子机制（Nature，2013），并解析了MERS-CoV和SARS-CoV刺突蛋白的电镜结构（Nature Communications，2017）。新冠肺炎疫情暴发后，团队率先发现ACE2是SARS-CoV-2的受体，并解析了SARS-CoV-2 RBD与人ACE2相互作用的分子机制（Cell，2020），病毒不断突变，团队对重要突变株的入侵机制进行了系统研究（Nature Communications，2021；Cell，2022a；Cell，2022b；Nature Communications，2023）。此外，团队对SARS-CoV-2及其重要突变株、SARS-CoV-2相关冠状病毒RaTG13、RshSTT182、GX/P2V/2017、GD/1/2019等冠状病毒跨种传播风险进行了系列评估（Cell Discovery，2020；Cell，2021；EMBO J，2021；Cell Discovery，2020；EMBO J，2023）。

内容来源：小小微生物

责任编辑：展源

审　　核：何发

高福院士团队在新冠病毒突变体演化中免疫逃逸与受体结合的平衡机制研究中再取进展

评论

热点文章