免疫细胞如何精准摧毁癌细胞或病毒感染的细胞，而不伤及无辜？这好比一场精确制导的军事行动，需要完美的物流系统和精准的导航信号。然而一项最新研究表明，这场“精准打击”的成功执行竟与细胞内的脂肪代谢密切相关。

近日，一篇发表在国际杂志Science Immunology上题为“Protein palmitoylation and sphingolipid metabolism 1 control regulated 2 exocytosis in cytotoxic lymphocytes”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过基因组规模的CRISPR筛选技术揭示了一个令人惊讶的机制，脂肪代谢和蛋白质脂化过程竟然是调控免疫细胞释放毒性颗粒的关键。

这项不仅发现了调控细胞毒性颗粒胞吐作用的复杂遗传网络，还首次揭示了ZDHHC17酶通过棕榈酰化修饰SNARE核心蛋白SNAP23，并将其导向GM1丰富的脂筏区域从而确保毒性颗粒准确命中目标。

免疫系统的“精确制导”：从神秘到清晰

当自然杀伤细胞和T细胞发现敌人（无论是癌细胞还是病毒感染的细胞），其就会启动一套精密的攻击系统，核心武器就是细胞毒性颗粒，这些微小囊泡内装满了能够摧毁目标的分子“弹药”。研究者Artem Kalinichenko解释道，想象一下，免疫细胞需要将这些致命包裹准确投递到目标细胞，而不误伤健康细胞，这需要一套完美的物流系统。

虽然科学家已知一些关键分子参与此过程，但完整的调控网络始终是个谜。全球范围内，免疫相关疾病发病率持续上升，自身免疫性疾病影响着全球约5-8%的人口，而癌症更是全球第二大致死原因，理解免疫细胞工作机制对于开发新的治疗方法至关重要。

CRISPR筛选：发现免疫“暗物质”

这项研究中，研究人员采用了一项前沿技术—全基因组CRISPR敲除筛选，在人类自然杀伤细胞系中系统性地寻找调控细胞毒性颗粒胞吐的基因，这就像是在免疫细胞中进行大规模的基因拆除实验，研究人员逐个敲除基因来观察哪个基因的缺失会影响免疫细胞的杀伤能力。结果令人惊讶：许多最关键基因并非传统的免疫基因，而是与脂质代谢和蛋白质脂化相关的基因，这完全超出了研究人员的预期。

脂肪不只是能量储备，更是“导航信号”

通过进一步的全局蛋白质棕榈酰化分析和脂质组学研究，研究人员揭开了这一神秘机制的面纱。他们发现，ZDHHC17酶负责对核心SNARE复合体蛋白SNAP23进行棕榈酰化修饰，这种脂化修饰如同给蛋白质贴上了“邮政编码”，将其精准导向GM1丰富的脂筏区域。这些脂筏就像细胞膜上的专用物流中心，而丝氨酸棕榈酰转移酶控制的脂质合成则是构建这些物流中心的关键。简单来说，脂肪代谢为免疫细胞的“精准打击”提供了导航系统和物流网络，确保毒性颗粒能够准确命中目标。

从罕见病到癌症治疗：意外连接的深远意义

这一发现不仅解释了免疫细胞的工作原理，更为理解多种疾病提供了新视角。某些罕见的神经系统疾病和遗传性免疫缺陷可能与这一新发现的机制有关，这些疾病此前病因不明，现在科学家终于看到了它们与脂肪代谢的潜在联系。Boztug教授表示，最令人兴奋的是，我们发现了看似不相关的生物过程之间的全新连接，这些发现不仅有助于改进罕见免疫缺陷患者的诊断，也对未来癌症免疫治疗方法的发展具有重要意义。

全球癌症免疫治疗市场预计到2027年将超过1500亿美元，但当前的治疗方法对许多癌症类型仍然无效，这项研究可能为开发新一代免疫疗法提供全新靶点。

共享的细胞通路：自然智慧的体现

有趣的是，这些关键的脂质代谢分子最初是在神经元生物学中被发现的，现在发现其同样在免疫防御机制中扮演核心角色。研究者表示，这展示了自然界的智慧，即相同的细胞通路在不同的生物系统中发挥着关键作用，共享的细胞工具被用于构建完全不同的生物功能，这种经济性令人惊叹。这一发现也引发了研究人员对其它系统相似机制的研究兴趣，科学家们开始思考，还有哪些看似无关的生物学过程实际上共享着相同的分子机制？

每年，全球有数百万人因免疫系统功能异常而患病，无论是免疫力低下导致的感染还是免疫过度激活引发的自身免疫疾病。这项研究不仅揭示了免疫细胞“精准打击”的分子机制，更重要的是，其为我们理解生命的基本规律提供了全新视角。

当我们在讨论脂肪时，不再仅仅是关于能量储存或心血管健康，脂肪代谢可能是免疫细胞精准导航系统的核心组成部分，这一认知转变或许将引领下一代免疫疗法的革命。

参考文献：

ARTEM KALINICHENKO,JAKOB HUEMER,THERESA HUMER, et al. Protein palmitoylation and sphingolipid metabolism 1 control regulated 2 exocytosis in cytotoxic lymphocytes, Science Immunology (2025). DOI:10.1126/sciimmunol.ado3825

文章来源：Bioon细胞