原来二氯甲烷除了做溶剂还能做缩合剂来用

展源 2026-08-11

酰胺键是有机合成、药物研发与材料科学的核心官能团，凭借优异的共轭稳定性与氢键作用，广泛存在于药物分子、蛋白质及功能高分子材料中，绝大多数活性药物分子均包含酰胺结构。但酰胺键的高效绿色合成始终是有机合成领域的核心难题，传统合成方法存在诸多短板，行业亟需颠覆性技术革新。

近期，韩国全南大学Sunwoo Lee教授团队研发出全新合成策略，将实验室常用溶剂二氯甲烷（DCM）用作酰胺偶联试剂，相关成果发表于《JACS》，彻底改写了传统酰胺合成格局。

基于过往DCM可活化羧酸、氯化试剂可促进酰胺化反应的研究启发，Sunwoo Lee团队创新开发出DCM介导的绿色酰胺合成新体系。该技术反应条件温和、原理清晰：弱碱性、温和加热环境下，DCM可原位活化羧酸，生成高活性氯甲基酯中间体，再与胺发生SN2/酰基取代反应构建酰胺键，最高产率可达92%。

相较于传统工艺，该技术优势显著：仅使用常规溶剂与无机盐碱，无需昂贵偶联剂和金属催化剂，原料廉价易得；反应无重金属残留、副产物无害、固废量少，绿色低毒；底物兼容性强，可完美保留手性底物立体构型，抗消旋效果优异；可放大至100 mmol规模，单次投料产出20g以上产物，适配工业化生产需求。

研究团队以苯甲酸和苄胺为模型底物，完成系统条件筛选，确定最优反应体系：碳酸钠为碱、DCM为偶联试剂、DMSO为共溶剂，80℃恒温反应12小时，基准产率达79%。

对照实验明确核心反应规律：DCM用量是反应关键，用量不足会大幅降低产率，DCM/DMSO复合溶剂是反应发生的必要条件；过量胺底物可推动反应完全转化、抑制副反应；自由基抑制剂对产率无影响，排除自由基反应路径，证实离子型SN2/酰基取代反应机理。

海量底物拓展实验验证了该方法的普适性。羧酸底物适配性极广，涵盖芳香甲酸、杂环羧酸、不饱和烯炔酸、脂肪族羧酸、α-氨基酸等，丙磺舒、阿达帕林等多款上市药物分子也可通过该体系完成合成修饰，仅超高位阻羧酸无法反应，部分邻位取代底物产率略有下降。胺类底物覆盖伯胺、仲胺、手性胺等各类品类，包含大位阻叔丁胺、金刚烷胺及多种药物胺中间体，还可利用碳酸氢铵一步合成伯酰胺，简化合成流程。

此外，该体系可高效制备亚磺酰胺，成功实现吗氯贝胺等核心药物的克级合成，产物经简单结晶即可达到99%以上纯度，无需柱层析，大幅降低工业化成本。

团队通过同位素标记、中间体捕获等实验完整阐明反应机理：DCM活化羧酸生成高活性氯甲基酯中间体与储备态亚甲基二酯中间体，前者主导酰基取代主反应，快速生成酰胺，后者缓慢分解持续供能，形成稳定反应循环；反应副产物可二次分解再生羧酸根，全程循环高效、无残留污染。动力学实验证实氯甲基酯是核心活性物种，同时验证了DCM相较于卤代甲烷衍生物的独特反应优势。

Sunwoo Lee 教授团队报道了以二氯甲烷为偶联试剂构建酰胺键的新方法：在温和条件下，羧酸与胺直接偶联，无需传统偶联剂或催化剂。仅需常用溶剂和碱，兼具高效率与广谱底物兼容性，显著优于经典酰胺合成法。该方法废弃物少、试剂廉价易得，符合绿色化学原则，且易于放大。此发现不仅提供了实用的酰胺合成路径，更提示常见溶剂与试剂中可能存在未被发掘的活性，为“溶剂活化”型反应设计开辟新方向。该研究突破了传统合成思维定式，打破了DCM仅为惰性溶剂的固有认知，开发出低成本、无金属、易放大的绿色酰胺合成工艺。更重要的是，其开创的“溶剂活化”合成新策略，挖掘了常规实验室溶剂的潜在反应活性，为有机合成、药物研发提供了全新研究方向，有望全面替代传统高污染、高成本的酰胺合成技术，重塑酰胺合成领域的发展格局。

文献：Reappraising Dichloromethane: Uncovering a Hidden Coupling Reagent for Activating Carboxylic Acids in Direct Amide Synthesis；DOI: 10.1021/jacs.6c05971.

内容来源：化学经纬

责任编辑：展源

审　　核：何发

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